大型制藥凍干機生產工藝

大型制藥凍干機生產工藝：

 作為藥瓶制劑的凍干試驗制造放大到生產型制藥凍干機的方法。有必要以試驗的凍干條件為基礎，對擱板上藥瓶的傳熱以及從升華面通過干燥層往箱體內流動的水蒸氣移動進行理論解析，將試驗機的干燥程序予以修正，放大到生產裝置上，其具體步驟如下：

1、藥液試驗機制造的凍干條件及結果分析
     (1) 對試驗機的擱板尺寸、箱體尺寸、是帶底的托盤還是抽底式托盤進行確認。

     (2)預凍工程：擱板冷卻速度，藥液的凍結速度，凍結溫度，予凍時間。

     (3)升華干燥：初期抽氣時間，板層加熱溫度，升溫速度，升華期制品溫度的變化。升華期箱體內真空（是否控制），控制方式（是節流調節控制，還是摻氣控制）、真空儀器（是皮拉尼還是壓力真空計）、升華干燥時間、試驗時箱體壁溫。

     (4)第二階段干燥：擱板加熱溫度，箱體真空，冷凝器溫度，第二階段干燥時間。

     (5)凍干曲線的分析：將升華干燥時的制品溫度與制品共熔點溫度進行比較，從記錄的凍干曲線，對端部藥瓶，中心部藥瓶的擱板與制品的溫度差與干燥時間的積ΔT﹡θ進行計算。

     (6)對試驗機的端部藥瓶，中心部藥瓶的傳熱及水蒸氣移動進行理論解析。

     (7)根據理論解析及試驗結果對干燥層的水蒸氣流動阻力系數進行推定。

2、放大到生產裝置上
     (1)對生產裝置的擱板尺寸、箱體尺寸等予以確認。

     (2)將生產裝置的基本性能與試驗機進行比較。若生產裝置的擱板冷卻速度比試驗機快，則生產裝置的藥液凍結速度要快，冰結晶的大小配列產生差異，干燥層的水蒸氣流動阻力要增大，對升華速度產生影響。

     (3)對生產裝置的輻射傳熱的角系數進行計算，并與試驗機比較。

    (4)預備凍結工程：將凍結速度，凍結時間設定與試驗機相同，并考慮到空氣對流對凍結工程的影響。

    (5)升華干燥階段：設定箱體真空以及擱板溫度程序，對干燥速度進行理論解析，對端部、中心部藥瓶的傳熱量以及干燥層水蒸氣流動阻力進行理論計算，以求出升華面溫度及升華干燥時間。

    (6)第二階段干燥：將擱板加熱溫度設定與試驗機相同，箱體真空盡可能與試驗機一致，并控制冷凝器溫度。

3、產裝置真空壓力控制值的選定
在往生產裝置放大時，箱體真空壓力控制值的選定必須考慮以下因素。
     (1)產品的崩解溫度

隨著制品的共熔點溫度的降低，升華面的水蒸汽壓力PS值必須減小，由于干燥層有壓力差，則箱體的真空壓力必須控制在更小的值。在升華干燥期、升華面溫度應比崩解溫度低于2~5℃。
    (2)制品干燥層的水蒸氣流動阻力

干燥多孔層內的蒸汽流動阻力與溶液的濃度、藥瓶灌裝量、凍結時的冰晶體配列形式相關。箱體真空壓力選定為升華面水蒸氣壓力為PS的10~30%。
    (3)與試驗機的真空壓力控制值同樣設定期

如果試驗機的真空計為皮拉尼真空計，則需將皮拉尼真空計的計數換算成真實值，從而生產機的電容式真空計以真空值作為箱體真空壓力控制值。    
4、生產機的擱板溫度程序的設定
生產機的擱板溫度程序的設定有以下2種方法。
     (1)與試驗機的擱板加熱溫度相同設定，延長升華干燥時間。

對于生產用凍干機，傳熱到中心部藥瓶的熱量比試驗機少，干燥速度減慢。如果不加長升華干燥的時間，生產凍干機的中心部藥瓶的一階段干燥時間在未凍結的狀態下，就進入第二階段干燥，將擱板溫度升溫，會發生制品底部局部崩解，導致制品報廢。
     (2)與試驗機的干燥時間同等

將生產型凍干機的擱板加熱溫度設定為比試驗機稍高的溫度，以達到與試驗凍干機的同等干燥，但是要進行理論上的解析。

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